Монах известен своими миссионерскими и аскетическими подвигами.
Преподобный Макарий родился в 1349 году в Нижнем Новгороде. С самого детства он был необыкновенным человеком. Согласно Житию, в двенадцать лет Макарий тайно ушёл от родителей и принял постриг. В монастыре проявил себя как строгий аскет. Пищу принимал он только для того, чтобы не умереть от голода, но при этом ходил, как и прежде, с монастырской братией на трапезу, чтобы не показаться постящимся в глазах других. За свою подвижническую жизнь Макарий приобрёл почёт и уважение среди монастырских насельников. Тяготясь этим, согласно Житию, спустя годы он решил уйти из монастыря и поселиться в безлюдном месте ради «безмолвного жительства».
Странствуя несколько лет, Макарий в начале своего отшельнического подвига построил малую келью на берегу Волги, где через некоторое время основал обитель во имя Богоявления Господня, будущую Макарьевскую пустынь. По преданию, Макарий и его ученики выкопали под горой колодец, вода из которого считается целебной. Позже, по легенде, он побывал и на Русском севере – дошел, странствуя, до Каргополя, где основал Макарьевскую Хергозерскую пустынь.
В 1434 году в устье реки Керженец Макарий основал Желтоводский монастырь. За 4 года его существования к Макарию присоединилось немало монахов. Обитель широко прославилась. На её обустройство давал пожертвования великий князь Московский Василий Тёмный. Согласно Житию, преподобный Макарий, «обходясь ласково и беседуя с приходящими иноверцами», обратил в православие немало мордвы, татар, марийцев и чувашей. Но вскоре пустынь была разрушена во время нашествия казанских татар, большинство монахов было убито, а сам Макарий был уведён в плен в Казань. Вскоре хан отпустил его, запретив, однако, возобновлять монастырь на прежнем месте. Важной частью Жития является повествование о том, как Макарий выводил доверившихся ему людей из татарского плена в безопасные места. Когда это происходило, подвижнику было 90 лет.
Макарий, предав земле убитых монахов, отправился с теми, кто остался жив, в Галичскую землю, имея намерение основать там новую обитель. После долгого пути Макарий вместе со своими спутниками достиг реки Унжи, где в 1439 году основал деревянную «Макарьеву новую пустынь», известную впоследствии как Макарьево-Унженский монастырь. По пути из Казани в Унжу подвижник останавливался в Варнавинской пустыни, где беседовал с Варнавой Ветлужским. Согласно Житию, во время этого переселения все его спутники были питаемы чудесным образом молитвами преподобного. В 1444 году, в возрасте 95 лет Макарий мирно преставился в Макарьевском Унженском монастыре.